為何蠑螈能斷肢再生,人類斷手斷腳卻長不回來?專家告訴你「再生基因」的秘密


在 Skinbow 多顏色細胞標誌下,可以觀察斑馬魚的表皮細胞,在面對不同的傷害情況下,如何集體反應、合作、再生,以恢復原來的組織構造。

例如,若想了解截斷斑馬魚的尾鰭後,細胞的移動方式是「沿著截斷面長出新細胞」,或是「舊組織的細胞會往截斷面移動」?透過 Skinbow 可以清楚看見,舊組織的表皮細胞會先移動到截斷面要增生的部份,然後才在原本的舊組織長出新的表皮細胞。

透過Skinbow看到斑馬魚被截斷的尾鰭上,「舊」組織的表皮細胞(以綠點為例),會往截斷處移動、修補,而非立即從截斷處長出「新」細胞。(資料來源/陳振輝。圖說設計/王怡蓁、張語辰)為何是斑馬魚?蠑螈不行嗎?陳振輝表示,斑馬魚作為模式生物已經有二十多年的歷史,科學家主要利用魚胚胎來研究脊椎動物的發育過程,累積了足夠的遺傳學基礎和研究方法。

另一個主要的原因是斑馬魚在高倍顯微鏡下較易觀察,光是在顯微鏡下觀察尾鰭再生的過程就要持續二十天,但蠑螈太大隻非常不容易辦到,因此容易麻醉方便長時間觀察也是考量因素之一。而生長週期也是關鍵,蠑螈的成長過程需要數年,斑馬魚只要三個月。

斑馬魚的體型小且扁平,麻醉後易於透過顯微鏡長時間觀察。(圖/張語辰攝)在中研院細胞與個體生物學研究所地下室一樓,有著一間斑馬魚養殖場,一箱箱疊在一起的斑馬魚水族箱,不斷冒著泡泡,水族箱上頭仔細貼著說明標籤。

陳振輝指著尾鰭明顯少掉四分之一(黃圈處)的斑馬魚說:「這隻是尾鰭截斷之後,無法再生的魚。」(圖/張語辰攝)我們將斑馬魚泡在誘發基因突變的藥水中,觀察哪隻斑馬魚在截斷尾鰭後變得「不會再生」,去找出是哪個基因出問題,這可能就是觸發再生的關鍵。

「目前實驗室已經在突變魚身上找到一些基因對於再生是重要的,而這樣尋找的過程平均要花上一年半到兩年的時間。」陳振輝說,充滿著耐心。

如何將斑馬魚的再生,應用到人類身上?陳振輝認為,再生機制的研究要植基於這些「很會再生」的「模式生物」,如果沒有利用這些生物,將很難建立複雜組織再生的模型。

而基礎研究所得到的結果,可以進一步在老鼠模式上面驗證,例如利用斑馬魚的再生機制去調控實驗老鼠的再生能力。

為什麼人類具有跟斑馬魚一樣的再生基因,卻無法再生?這關乎基因調控的狀況。

再生機制牽涉到兩個層面,第一是人類缺乏斑馬魚具有的特定再生基因;第二,則是基因調控的狀況。

例如,斑馬魚的基因 A 在受傷後會被活化,但人的基因 A 卻不會被活化,因此人類無法再生,這可能牽涉到基因的上游 DNA 序列的調控,而這會影響負責再生的基因表現。

至於其他魚類是否也具有再生能力?陳振輝表示許多硬骨魚類都具有。生物的再生能力,對繁衍沒有直接影響,像人類無法進行斷肢再生,卻不影響其繁殖與其在地球的地位,因此再生能力在演化的過程可能會獲得或失去。像是並非所有渦蟲及蠑螈都會再生,部分譜系的渦蟲及蠑螈在演化過程中,也失去了再生能力。

人類敬畏又渴望再生的能力,但在演化過程中,大自然選擇性地讓部分物種保留再生的特權。陳振輝播放著已看過無數次的蠑螈再生斷肢的影片,驚嘆地說:「再看幾次還是會覺得這些動物怎麼這麼神奇,讓人不斷地想了解為什麼牠們可以這樣呢?」

註一. Mokalled et al., (2016). Injury-induced ctgfa directs glial bridging and spinal cord regeneration in zebrafish. Science 354, 630-634.註二. Gupta et al., (2012). Clonally dominant cardiomyocytes direct heart morphogenesis. Nature 484, 479-484.註三. Livet et al., (2007). Transgenic strategies for combinatorial expression of fluorescent proteins in the nervous system. Nature 450, 56-62.註四. Kang et al., (2016). Modulation of tissue repair by regeneration enhancer elements. Nature 532, 201-206.CH Chen, A Puliafito, BD Cox, L Primo, Y Fang, S Di Talia, KD Poss. (2016). Multicolor cell barcoding technology for long-term surveillance of epithelial regeneration in zebrafish. Developmental Cell 36 (6), 668-680.

文/王怡蓁

本著作由研之有物製作,以創用CC 姓名標示–非商業性–禁止改作 4.0 國際 授權條款釋出。(原標題:金鋼狼與九頭蛇的再生傳說,人類也能斷肢再生?)

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責任編輯/柯翎肇

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